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\begin{document}



\section{\texorpdfstring{William Bertani Torres}{William Bertani Torres}}
\label{sec:william_bertani_torres}


\includegraphics[keepaspectratio=true,width=0.8\textwidth]{bie5782/01_curso_atual/alunos/trabalho_final/willbertani/26169685_1568799146540642_4984357358671604386_n}


Mestrando em Aconselhamento Genético pelo IB-USP 

O título do meu trabalho é “Sequenciamento de nova geração e sua aplicação no aconselhamento genético na Síndrome de Waardenburg”

\url{http://lattes.cnpq.br/2401488457657302}

\href{http://ecor.ib.usp.br/doku.php?id=05_curso_antigo:r2018:alunos:trabalho_final:willbertani:exec}{.:exec}

\textbf{Proposta A:}

A função irá calcular a probabilidade de nascer uma criança afetada a partir de Herança Autossomica Recessiva, utilizando-se da frequências do gene (x), levando-se em conta também os 
possíveis cruzamentos entre genótipos heterozigotos e homozigotos.

Ao final será dado uma lista com a probabilidade para cada cruzamento, o risco final único e uma tabela exemplificando o risco em função de valores pre-estabelecidos de q e s (coeficiente de seleçao) para observar a mudança do risco de acordo com a mudança desses dois parametros.

Essa função é útil no aconselhamento genético de famílias onde há risco de ocorrencia/recorrencia de síndrome genética com herança autossomica recessiva pois fornece de forma rápida calculos de probabilidade muito avançados e complexos que levariam muito tempo para serem feitos à mão.

A idéia para essa função foi baseada na aula do Professor Dr. Paulo Otto, onde ele discorre sobre este assunto no livro (\url{http://www.ib.usp.br/~otto/downloads/pdf_otto/riesgos-otto.pdf}) (página 6)

Planejamento da função:

Entrada: a função ira requerer a frequencia do gene e o coeficiente de seleçao. 

Argumentos:
x = Frequencia do gene recessivo (se 1\%, então x=1)
s = Coeficiente de seleção (varia de 0 a 1)

Pseudo – codigo:

1- insere em “q” o valor da frequencia do gene em porcentagem (q=x/100)
2- tira-se o valor de “p” a partir do valor de “q” (p=1-q)
3- é adicionado as formulas para o valor adaptativo (w) e taxa de mutação (µ) (w=1-s  e µ=s*q\textasciicircum{}2)
4- a seguir são utilizadas as formulas do Professor Paulo Otto para estipular as probabilidades desejadas para cada cruzamento:
AA x AA = (p\textasciicircum{}4)*(µ\textasciicircum{}2)
AA x Aa = (2*p\textasciicircum{}3)*q*µ
AA x aa = 2*(p\textasciicircum{}2)*(q\textasciicircum{}2)*µ*w
Aa x Aa = (p\textasciicircum{}2)*(q\textasciicircum{}2)
Aa x aa = 2*p*(q\textasciicircum{}3)*w
aa x aa = q\textasciicircum{}4*w\textasciicircum{}2
5-o resultado final faz o calculo das probabilidades de haver criança afetada para cada tipo de cruzamento, fornece o risco final geral, e será gerado uma tabela exemplificando a variação do risco quando se variam os dois parametros da função.

Saída: 
- probabilidades de haver criança afetada para cada tipo de cruzamento
- risco final geral
- tabela exemplificando a variação do risco quando se variam os dois parametros da função.

\textbf{Proposta B:}

A funçao irá filtrar variantes em tabelas geradas pela tecnica do sequenciamento do exoma \textbf{a partir do modo de herança} (dominante ou recessivo (0/1 e 1/1 respectivamente)) e \textbf{da localização cromossomica} (se em autossomos ou se em cromossomos sexuais). Como default, a função filtra os \textbf{tipos de mutação} mais comumente pertinentes (mutaçoes em exons e regiao de splicing). Ainda é possível filtrar a \textbf{frequencia} dessas variantes nos bancos de dados, que na funçao é representado pelo banco exac. 

\textbf{Para sua utilização, é necessario que o usuario ajuste seu arquivo de input ao que é requerido pela função.}

Essa função é uma versão resumida do que uma função para filtrar exoma faria, já que a tabela gerada pela técnica é muito extensa e seria inviável a sua conclusão no curto espaço de tempo disponivel pela matéria, mas demonstra que a função pode ser expandida para os outros parâmetros que utilizariam codigos muito similares, alterando-se apenas os caracteres os quais desejam-se filtrar (um exemplo disso são os diversos outros bancos de dados de frequencia, cuja filtragem seria também abaixo de 1\%, logo, pouco seria alterado em termos de código para essas outras colunas).

A função é de extrema importância na busca por variantes patogênicas que expliquem quadros sindrômicos não solucionados por técnicas tanto mais simples quanto mais baratas, mas que no entanto, sua interpretação é dificultada pela grande abrangência da técnica, que retorna todas as variantes encontradas no indivíduo, inclusive as comuns não patogênicas sem relevância para a clínica.

Planejamento da função:

Entrada: a função irá requerer o nome do arquivo ou o caminho dos diretorios até o arquivo, a indentificação do que se quer filtrar quanto aos cromossomos, se autossomico ou sexual, o modo de herança, se dominante ou recessivo, e ainda pode-se escolher o valor que se quer filtrar para a frequencia da variante nos bancos de dados.

Argumentos:

tabela: requer o nome do arquivo ou o caminho dos diretorios até o arquivo e deve estar entre áspas
cromossomo       deve ser indicado se a doença que se busca é autossômica ou ligada aos cromossomos sexuais
heranca     deve ser indicado o modo de herança da doença, se dominante ou recessiva        
exac         valor a ser dado para a filtragem da frequencia das variantes nos bancos de dados (padronizado em abaixo de 1\%)

Pseudo código:

1- le o arquivo onde se encontram as variantes
2- filtra a coluna cromossomo a partir de autossomico ou sexual (para autossomico, pega-se aqueles de 1 a 22, para sexual, pega-se X ou Y apenas)
3- filtra a coluna do paciente, que indica a presença em um dos alelos (dominante 0/1) ou em ambos os alelos (recessiva 1/1) ou a ausencia (0/0) da variante.
4- estabelecido como default, os tipos de mutação a serem filtradas são as mutações que ocorrem em exons e em região de splicing.
5- a filtragem da frequencia das variantes nos bancos de dados também está estabelecida em abaixo de 1\%, mas a função permite que esse valor seja alterado quando a função é requisitada

Saída:

Tabela com as linhas que preenchem os critérios de filtragem estabelecidos.
Referencia:

ERGUN, M. A new method for analysis of whole exome sequencing data (SELIM) depending on variant prioritization. Informatics in Medicine Unlocked 8 (2017) 51-53.

Achei a proposta A simples demais, e também não entendi como ela pode ser generalizável para vários tipos de usuários.

Meu conselho é que vc torne o plano A mais amplo (por exemplo, fornecendo opções de mais análises e interpretações -que vão exigir manipulações diferentes e mais complexas -, mas que sejam relevantes aos mesmos usuários e que usem dados parecidos ou os mesmos) e apresente algum plano B, que está ausente no arquivo .otf que vc lincou em sua wiki.

É muito importante também que você poste seus planos diretamente na wiki, e não na forma de um arquivo .otf (cheque a página do \href{http://ecologia.ib.usp.br/bie5782/doku.php?id=bie5782:01_curso_atual:alunos:trabalho_final:start}{trabalho final} para instruções completas e detalhadas)

Para ajudar um pouco mais nesse detalhamento, no dia 15 ou 16 vou entrar aqui de novo pra olhar as modificações do seu pseudo código e te dar mais feedbacks. Depois desse prazo, vc também pode tentar me contatar por whatsapp (por favor não mande áudio) (11) 9-9199-3842 

Matheus Januario

\textbf{Trabalho final}

Minha função \textgreater  \lstset{frame=single}
\begin{lstlisting}
 #tabela de exemplo
tabela <- data.frame("cromossomo" = 1:8, "mutacao" = c("exonica", "exonica", "splicing", "intronica", "intronica", "exonica", "splicing", "intronica"), "exac" = c(0,NA,0.001, 0.0000001, 0.05, 0.1, 0, NA), "paciente" = c("1/1", "0/1", "0/1", "1/1", "0/0", "0/0", "0/1", "0/1"))
tabela[7,1]="y"
tabela[8,1]="x"
write.table(tabela, "tabela", sep = "\t", quote = F)


filtrar = function(tabela, cromossomo, heranca, exac = 0.01)
{
  #warning para input correto do nome do arquivo e consequente leitura
  if(typeof(tabela) != "character") warning("TABELA PRECISA CONTER O CAMINHO DO ARQUIVO ENTRE ÁSPAS")
  tabela <- read.table(tabela)
  #warning para input correto dos argumentos
  if(cromossomo != "autossomico" & cromossomo != "sexual"){warning("'cromossomo' tem que ser igual a 'autossomico' ou 'sexual'")}
  
  
  #filtrando o cromossomo
  if(cromossomo == "autossomico"){
    tabela = tabela[tabela$cromossomo %in% 1:22, ]
  } else {
    tabela = tabela[tabela$cromossomo == "x" | tabela$cromossomo == "y", ]
  }
  
  
  #warning para input correto dos argumentos
  if(heranca != "dominante" & heranca != "recessiva"){warning("'heranca' tem que ser igual a 'dominante' ou 'recessiva'")}
  
  
  #filtrando a heranca (se a variante esta presente no paciente em um alelo ou em ambos)
  if(heranca == "dominante"){
    tabela = tabela[tabela$paciente == "0/1", ]
  } else {
    tabela = tabela[tabela$paciente == "1/1", ]
  }
  
  
  
  ####DEFAULT#####
  
  #filtrando o tipo de mutaçao
  tabela = tabela[tabela$mutacao == "exonica" | tabela$mutacao == "splicing", ]
  
  
  #filtrar exac
  
  tabela = tabela[tabela$exac <= exac | is.na(tabela$exac), ]


  return(tabela)
  
}

filtrar(tabela = "tabela", cromossomo = "autossomico", heranca = "dominante")
\end{lstlisting}



Help da função \textgreater  \lstset{frame=single}
\begin{lstlisting}

modelo                package:unknown                R Documentation

Função para filtrar variantes possivelmente patogênicas em arquivos de Exoma

Description:

     A função filtra as variantes de arquivos de exoma baseando-se pela variável de a doença ser ligada aos cromossomos autossomicos, ou ligada aos cromossomos sexuais e pelo modo de herança, se recessivo, então a coluna do paciente mostrará 1/1, se dominante 0/1, se a variante estiver ausente nesse indivíduo, 0/0 e portanto não será de interesse. A coluna “exac" representa os bancos de dados que fornecem a frequencia dessa variante. Se frequente, ela é descartada por se tratar de polimorfismo, se rara e abaixo de 1% (0.01) então é mantida. 


Usage:

     filtrar(tabela = "nome do arquivo ou o caminho dos diretorios até o arquivo", cromossomo = "autossomico ou sexual", heranca = "dominante ou recessiva")

Arguments:

tabela: requer o nome do arquivo ou o caminho dos diretorios até o arquivo e deve estar entre áspas
cromossomo       deve ser indicado se a doença que se busca é autossômica ou ligada aos cromossomos sexuais
heranca     deve ser indicado o modo de herança da doença, se dominante ou recessiva        
exac         valor a ser dado para a filtragem da frequencia das variantes nos bancos de dados (padronizado em abaixo de 1%)

Value:

     Tabela contendo somente as linhas pertinentes à filtragem feita.
	Na filtragem, o valor dos bancos de dados (exac) podem ser alterados, para permitir que fariantes com frequencias mais altas também apareçam na filtragem, caso desejado.


Warning:

     É exibido um warning para que o nome correto do arquivo a ser filtrado seja colocado de forma correta na função. 
	Outros dois warnings podem surgir caso os argumentos para cromossomo e herança sejam digitados de forma errônea.



Author(s):

     William Bertani Torres
	e-mail: wiilliiam@hotmail.com 


References:

ERGUN, M. A new method for analysis of whole exome sequencing data (SELIM) depending on variant prioritization. Informatics in Medicine Unlocked 8 (2017) 51-53.

Examples:

     filtrar(tabela = "tabela", cromossomo = "autossomico", heranca = "dominante")
     filtrar(tabela = "tabela", cromossomo = "sexual", heranca = "dominante")
     filtrar(tabela = "tabela", cromossomo = "autossomico", heranca = "recessivo")
	filtrar(tabela = "tabela", cromossomo = "sexual", heranca = "recessivo")


\end{lstlisting}



\end{document}
